Serge Mestre naît à Castres, de parents républicains espagnols et réfugiés politiques en France. Après une formation à l’École normale d’instituteurs de Toulouse, il enseigne dans le Tarn, puis à Paris où il s’installe dès 1975. D’abord conseiller pédagogique, il mène sa carrière dans l’Éducation nationale en tant que responsable des relations internationales à l’Institut de formation des maîtres de Paris.
Serge Mestre a traduit de l’espagnol ou du catalan de nombreux auteurs, notamment Manuel Rivas, Alejo Carpentier, Jorge Semprún, Alan Pauls, César Aira, Josep Pla et Federico García Lorca.
Comme auteur, il a, entre autres titres, publié une série de romans sur la période de la dictature de Franco en Espagne : La Lumière et l’oubli, éditions Denoël (2009). Et chez Sabine Wespieser Editeur : Les Plages du silence (2013), Ainadamar, La fontaine aux larmes (2016) et Regarder (2019).